Sau khi xuất xưởng, doanh thu của A300 giảm dần trong một số năm, với đa số những đơn đặt hàng đến từ những hãng hàng không phải sử dụng các sản phẩm nội địa — như Air France và Lufthansa. Trong một giai đoạn, Airbus có tới 16 chiếc A300 "đuôi trắng" (có nghĩa đây là những máy bay đã hoàn chỉnh nhưng chưa có người mua) phải nằm chờ khách hàng đến mua. Hãng Indian Airlines là hãng hàng không nội địa đầu tiên trên thế giới mua A300. Một số chiếc A300 vẫn còn bay cho đến tận ngày nay trong đội bay của một số hãng hàng không.

Năm 1977, hãng vận tải Eastern Air Lines của Mỹ đã thuê 4 chiếc A300, chúng được sử dụng như những máy bay thử nghiệm hoạt động. Frank Borman, cựu phi hành gia và là CEO, đã rất ấn tượng về sự tiết kiệm nhiên liệu của A300, nó tiết kiệm hơn 30% so với những loại máy bay thuộc đội bay của Tristars, và sau đó Frank Borman đã đặt mua 23 chiếc A300. Điều này được thực hiện sau đơn đặt hàng từ Pan Am. Từ lúc đó, dòng A300 đã bán được khá tốt, dần dần đạt đến tổng số hiện thời là 858 chiếc đã được đặt hàng và giao hàng.

Loại A300 rất được các hãng hàng không châu Á ưa thích, bao gồm Japan Air System, Korean Air, Thai Airways International, Singapore Airlines, Malaysia Airlines, Philippine Airlines, Garuda Indonesia, China Airlines, Pakistan International Airlines, Indian Airlines, Trans Australia Airlines và rất nhiều hãng khác. Trong khi Châu Á không có những hạn chế tương tự như quy tắc 60 phút của FAA (Cục quản lý hàng không Liên bang Hoa Kỳ) cho các máy bay dân dụng cỡ lớn hai động cơ lúc đó, các hãng hàng không châu Á sử dung những chiếc A300 cho các tuyến đường bay xuyên Vịnh Bengal và Biển Đông.

Năm 1977, A300B4 trở thành máy bay "đáp ứng tiêu chuẩn ETOPS" - hiệu suất cao và tiêu chuẩn về an toàn đạt chuẩn theo yêu cầu, đảm bảo máy bay thực hiện được Extended Twin Engine Operations (Quá trình hoạt động của máy bay hai động cơ mở rộng) khi bay qua biển, cung cấp cho thành viên kíp bay nhiều sự linh hoạt hơn trong lộ trình. Vào năm 1981, Airbus đã phát triển nhanh chóng, với hơn 300 máy bay đã được bán và trên 200 chiếc nữa cho hơn 40 hãng hàng không. Được cảnh báo từ những thành công của A300, Boeing đã đáp trả bằng loại Boeing 767 mới.

A300 đã cung cấp cho Airbus những kinh nghiệm trong cạnh tranh sản xuất và bán máy bay dân dụng cỡ lớn. Phần thân cơ bản của A300 sau này đã kéo dài để sử dụng lại (A330 và A340), hoặc co ngắn lại (A310), hoặc được cải tiến trong các loại máy bay bắt nguồn từ A300 (A300-600ST Beluga Super Transporter).

A300 đã đạt đến việc kết thúc sản xuất, và chiếc A300 cuối cùng đã được hoàn thành và giao hàng. Hãng hàng không sử dụng A300 nhiều nhất là FedEx, với 95 chiếc A300/310 tính đến tháng 1-2006. Công ty United Parcel Service (UPS) cũng sử dụng những phiên bản chuyên chở của A300. Phiên bản cuối cùng là A300-600R và tuân theo quy tắc ETOPS 180-phút. A300 cũng quan tâm trong thị trường đồ cũ, chuyển đổi thành những máy bay chuyên chở hàng. Phiên bản chở hàng – với những chiếc A300-600 mới chế tạo hoặc những chiếc A300-600, A300B2 và B4 chở khách cũ được chuyển đổi – được sử dụng trong hầu hết các đội bay vận tải chỉ sau loại Boeing 747 chuyên chở hàng hóa.

Vào tháng 3-2006, Airbus thông báo đóng cửa dây chuyền A300/A310[2], đây là những máy bay đầu tiên của Airbus ngừng chế tạo. Sản phẩm A300 cuối cùng thực hiện chuyến bay đầu tiên vào 18 tháng 4-2007[3] và được chuyển giao vào 12 tháng 7-2007. Đây là chiếc một chiếc A300F chuyên chở cho hãng FedEx. Airbus đã công bố một gói hỗ trợ để giúp những chiếc A300 bay thương mại đến ít nhất là năm 2025.